研究人員正在使用新分子、工程免疫細胞和基因療法來殺死衰老細胞並治療與年齡相關的疾病
隨著年齡增長，從頭到腳您全身各處都潛伏著被稱為殭屍細胞的衰老態細胞。它們不再像年輕細胞可分裂或發揮作用，但它們會抵抗死亡，並釋放出有害的生物訊號，這些訊號會削弱免疫系統，減慢其認知及作用能力。
最糟糕的是，隨著年齡的增長，它們的數量會增加。
十多年來，研究人員一直試圖看看是否可以用多種藥物選擇性地破壞這些細胞。在2015年發表的一項關鍵研究中發現，達沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（quercetin）兩種化合物的組合可以殺死老小鼠的衰老細胞。這種治療使老鼠不再那麼虛弱，讓它們的恢復心臟活力及跑步耐力。
這項發現為稱為「senolytics」的醫學領域打開了大門。現在，在小鼠和猴子中，研究人員正在使用遺傳工具重新編程殺死衰老細胞，大約有20項臨床試驗正在進行。研究人員正在測試可能具有抗衰老特性的新藥和再利用的藥物，希望能夠對抗與年齡相關的疾病，包括阿茲海默症、肺病和慢性腎臟病。
殭屍細胞
1961年，美國生物學家Leonard Hayflick和Paul Moorhead首次描述了衰老細胞，他們發現在實驗室的人類細胞在死亡之前，分裂次數不會超過50次左右。但研究人員尚未理解這一過程在體內需要多長時間、衰老細胞會持續多長時間以及是否所有細胞類型都會衰老。
除了達到細胞分裂的極限之外，其他因素也可能導致細胞衰老，例如身體損傷、營養不良或紫外線引起的DNA損傷。研究人員發現，老化細胞正在避免細胞凋亡，因此它們可以釋放出強大的發炎訊號混合物。研究人員也發現，老化細胞的累積和與年齡相關的發炎與許多疾病有關，包括骨質疏鬆症、糖尿病、心臟病、腎臟病和阿茲海默症。對於許多科學家來說，這種認識促使他們從了解細胞正在做什麼，轉向研究如何殺死它們。
新藥研發
senolytics的一項關鍵策略，是設計阻止老化細胞抵抗細胞凋亡的藥物。心臟細胞會透過產生抗死亡蛋白來生存，用藥物可以迫使老化細胞死亡。在2024年2月的一項研究中，Ghosh發現，糖尿病小鼠的視網膜中的衰老細胞，比健康小鼠的視網膜更豐富。研究團隊預測，眼睛血管中的衰老細胞可能與糖尿病相關的視力喪失有關。這種由高血糖引起的血管滲漏，被稱為糖尿病性黃斑水腫，尤其是老年人。現階段的醫學還無法處理這個狀況。研究人員設計了一種名為foselutoclax的藥物，它可以阻斷BCL-xL的作用，BCL-xL是一種關鍵的抗死亡蛋白，在老化細胞中含量豐富。當他們將這種藥物注射到糖尿病小鼠的眼睛中時，它會殺死視網膜血管中的衰老細胞，但不會殺死健康細胞。這種senolytic藥物可使糖尿病小鼠的視網膜血管滲漏減少約50%。
此外，與對照組相比，接受治療的小鼠在視力測試中表現更好。接下來一項人體 II 期試驗中，研究人員向約30人的眼睛單次注射了foselutoclax。11個月後，與接受安慰劑治療的參與者相比，接受治療的參與者平均可以多閱讀5.6個字母。該團隊預計在今年稍後發布結果，但與此同時，Unity正在進行另一項 II 期試驗，將senolytic與標準療法進行比較。
老藥新用
有些科學家不是從頭開始製造senolytics，而是測試現存的藥物。其中包括在美國被批准用於癌症治療的達沙替尼，以及兩種市售的植物源化學物質，稱為槲皮素和非瑟酮(Fisetin)。後兩者作為補充劑出售，可抑制發炎、促進大腦健康並降低年齡相關疾病的風險。這些說法是基於囓齒類動物的研究，有助於清除老化細胞並減少發炎。在 2019 年的一項研究中，研究人員使用達沙替尼和槲皮素去除阿茲海默症小鼠模型中的衰老腦細胞。與安慰劑的小鼠相比，接受senolytics治療的小鼠腦部發炎減少，記憶力提高。受到這研究數據的啟發，北卡羅來納州溫斯頓塞勒姆維克森林大學醫學院，去年在患有早期阿茲海默症的患者中，進行了該藥物組合的首次安全性試驗。團隊間歇性地給五人服用達沙替尼和槲皮素，為期三個月。研究人員發現這些藥物是安全的。該團隊目前正在進行一項更大規模的試驗，追蹤患有或未患有阿茲海默症的人服用安慰劑或藥物組合後九個月的認知情況，結果將於2025年發布。
設計免疫殺手
當談到殺死體內的細胞時，免疫系統可能會有所幫助。一些研究人員已經使用稱為嵌合抗原受體 (CAR) T細胞的基因工程免疫細胞療法。它們可以根據特定細胞表面顯示的分子，來精準的殺死它們。今年早些時候，紐約冷泉港實驗室的細胞生物學家，在老年小鼠肝臟、脂肪組織和胰臟的衰老細胞上發現了一種名為uPAR的蛋白質標記。研究人員創建了CAR T細胞，目的在殺死帶有uPAR標記的衰老細胞。研究團隊將工程細胞注入老年小鼠的血液後，老化小鼠的肝臟、胰臟和脂肪細胞的老化比例下降。接受uPA CAR T細胞治療的老年小鼠的血糖水平降低了，這是代謝健康改善的標誌，而且這些動物比接受非工程T細胞治療的小鼠跑得更快、跑得時間更長。接受senolytic CAR T細胞治療的小鼠均未顯示T細胞有毒的跡象。在年輕小鼠中，senolytic CAR T細胞可以防止與年齡相關之血糖調節和運動能力的下降。該團隊報告稱，senolytic CAR T細胞可以使老年小鼠的腸道恢復活力。然而這個療法的安全性尚無法確定，超高的費用也有待克服。
Mansukhani正在尋求一種更經濟實惠的方法，利用一種稱為自然殺手T細胞的不同類型的免疫細胞。2021年，Decidious Therapeutics 的研究人員發現，利用活化免疫細胞的藥物，有助於消除小鼠受損肺部中的衰老細胞，減少肺部疤痕並提高存活率。研究人員開發了一系列藥物，可以與自然殺手T細胞結合並增強其功能，可用於治療各種疾病，包括糖尿病和肺部疾病。今年稍後將在狗和非人靈長類動物身上進行安全測試，臨床試驗應在未來兩年內開始。
基因治療
其他團隊正在使用基因療法來殺死衰老細胞。在這種方法中，研究人員將編碼一種名為caspase-9的致命蛋白質的基因，包裝到脂肪泡泡中。在小鼠和猴子身上，這些泡泡被發現可以將基因傳遞到肺、心臟、肝臟、脾臟和腎臟的細胞。
華盛頓州西雅圖Oisín Biotechnologies公司的執行長Scholz表示，健康細胞不會受到影響，因為該基因僅在含有高水平 p16 和 p53 兩種蛋白質之一的衰老細胞中被活化，該公司正在開發此基因療法。Scholz說，為了安全還設計了一個安全機制，就是只有在注射極低劑量的雷帕黴素藥物後，這種致命的蛋白質才會啟動細胞死亡。在四個多月的時間裡，每月服用一次該療法，可以降低老年小鼠的虛弱和癌症發生率，並且不會引起有害的副作用。但這種方法的一個關鍵限制是，它只依賴一、兩個蛋白質標記。儘管p16被廣泛用作衰老標記，但要明確鑑定細胞狀態，需要其他多個標記。這意味著，僅針對p16和p53，可能會消除一些具有這些標記的健康非衰老細胞，而無法殺死一些缺乏這些標記的衰老細胞。
找出更好的標記
事實上，特異問題出現在所有地方，只因為老化細胞的類型不只一種，研究人員才剛開始研究它們的數量以及帶有什麼標記。也就是說，如果沒有真正出色的衰老細胞生物標記物，就很難找到正確的目標。Orr是名為「細胞老化網路」(SenNet)的大型合作計畫的一部分，該網路由200多名研究人員參與，旨在製作人類和小鼠整個生命週期的衰老細胞圖譜。科學家正在利用機器學習，來改進衰老腦細胞標記的定義，然後利用它們來繪製衰老細胞如何隨年齡和癡呆症變化的圖譜。最終，更好的衰老細胞標記將帶來更好的衰老藥物，有一天可以預防或治療與年齡相關的疾病。
資料來源：Nature 629, 518-520 (2024)
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